Poruchy srážlivosti krve

Na této stránce:

• O hemofilii
  
• Váš faktor VIII – seznamte se s fakty
  
• Charakteristiky výrobců faktorů
  
• Faktor VIII v každodenním životě
  
• Výroba faktoru VIII
  
• Výroba faktoru VIII využitím rekombinantní technologie
  
• Bezpečnost dodávky
  

Hemofilie je dědičné celoživotní onemocnění, které se projevuje poruchou srážení krve. Vlastní onemocnění hemofilií se přenáší genetickou informací z matky na syna a projevuje se téměř výhradně u mužů. Hemofilie se tedy projevuje nedostatečnou schopností zástavy většího krvácení, tvorbou rozsáhlých hematomů, krvácením do kloubů a jiných orgánů s možností jejich následného poškození. Hemofilie je způsobena nedostatkem nebo chyběním některého z faktorů potřebného pro srážení krve (koagulačního faktoru). Rozlišujeme hemofilii A (nedostatek faktoru VIII) a hemofilii B (nedostatek faktoru IX).

V České republice je v současnosti registrováno přibližně 870 hemofiliků:

• 750 pacientů s hemofilií A (nedostatek faktoru VIII)
• 120 pacientů s hemofilií B (nedostatek faktoru IX)

• Nahoru
  

Pokud máte vy nebo některý člen vaší rodiny hemofilii A, důležitou a nezbytnou součástí vašeho života je infuzní koagulační faktor VIII (FVIII). Rozhodování o tom, které z mnoha produktů FVIII budou použity k vaší léčbě nebo léčbě vašeho rodinného příslušníka, je obvykle na lékaři a je někdy ovlivněno národní zdravotní politikou. Svůj názor v této věci ale můžete vyjádřit i vy. Pokud však chcete být součástí tohoto rozhodování, musíte znát fakta o produktech obsahujících FVIII a o tom, jak se mohou tyto produkty navzájem lišit. Tato brožurka má za cíl vám tato fakta poskytnout.

Zjistíte, že se jednotlivé produkty FVIII mohou lišit:

• postavením farmaceutické společnosti, která faktor vyrábí, a jejím aktivním působením v hemofilické komunitě,
• tím, jak jsou produkty připraveny a používány,
• tím, jak se produkty vyrábí,
• s ohledem na opatření, která farmaceutické společnosti činí v zájmu zajištění maximální bezpečnosti produktů.

Význam, který těmto rozdílům přiřadíte, je vaše osobní volba. Následující informace můžete využít jako určité vodítko pro diskuze s vaším lékařem, abyste se ujistili, že faktor používaný vámi nebo vaším rodinným příslušníkem je tou nejlepší možnou volbou.

• Nahoru
  

Instinktivně můžete mít pocit, že při výběru z různých produktů FVIII je nejlépe začít s otázkou, zda jsou schopny účinně zvládat a zamezit krvácení. Tento požadavek však musí být prokázán ještě předtím, než určitý produkt FVIII získá povolení k prodeji. Všechny produkty dostupné ve vaší zemi musí tudíž splňovat tento minimální požadavek. Dalším důležitým aspektem je skutečnost, že všechny produkty FVIII mají vedlejší účinky, které musí být na přijatelné úrovni. Než se podíváte na další rozdíly mezi jednotlivými produkty FVIII, je nejlepší začít se zjišťováním informací o dodavatelích faktorů.

Zkušená společnost

Farmaceutické společnosti, které berou vážně svůj závazek vůči lidem s hemofilií, budou tuto skutečnost demonstrovat neustálou snahou o zlepšení svých výrobků.

S dobře prozkoumanými produkty

Provádění klinického výzkumu je finančně náročné, ale farmaceutické společnosti se budou výzkumu těchto produktů intenzivně věnovat. Budou především provádět studie potřebné k získání schválení (registrace) k použití produktů FVIII. Po získání této registrace budou společnosti studovat, jak se daný produkt chová v různých situacích, jak účinkuje u různých typů pacientů, a poté budou rozšiřovat dosud známé informace o produktech.

Tento proces může zahrnovat provádění studií:

• s dříve léčenými pacienty,
• s dříve neléčenými pacienty,
• s dospělými jedinci,
• s dětmi,
• během chirurgických operací,
• s faktorem užívaným dlouhodobě k profylaxi,
• s využitím různých způsobů podávání,
• při používání v každodenním životě (postmarketingové studie, např. při změně produktu).

V ideálním případě bude tato výzkumná činnost zahrnovat i jiné než aktuálně vyráběné produkty společnosti. Od společností zabývajících se hemofilií lze očekávat, že mají extenzivní vývoj, zkoumají nové terapeutické možnosti a investují do způsobů, jak dané produkty zdokonalit.

Práce ve prospěch hemofilické komunity

Dále se v této brožurce dozvíte, že výroba a distribuce FVIII je složitý proces. Při posuzování farmaceutických společností budete možná chtít posoudit úroveň jejich práce (angažovanosti) ve prospěch problematiky hemofilie. Společnosti, které se výrobě FVIII věnují dlouhodobě, se často zapojují do hemofilické komunity na místní i mezinárodní úrovni. Na vaší klinice se můžete dozvědět, jak ta která farmaceutická společnost podporuje pacienty s hemofilií, jejich rodiny a lékaře. Některé informace o mezinárodní aktivitě farmaceutických společností lze nalézt na webových stránkách Světové hemofilické federace (WFH). Internetové stránky jednotlivých společností vám rovněž poskytnou potřebné informace, včetně těch, jakým způsobem podporují hemofilické komunity.

• Nahoru
  

Po vyhodnocení různých poskytovatelů FVIII je dalším logickým krokem podívat se na jednotlivé produkty. Při porovnávání různých faktorů budete možná chtít vědět, do jaké míry jsou pro vás vhodné. Jednoduché a praktické rozdíly mohou významně zasahovat do každodenního života lidí s hemofilií A, stejně jako těch, kteří o ně pečují.

Rozpouštění

Všechny produkty FVIII jsou dodávány ve formě faktoru v prášku a samostatné lahvičky
s tekutinou (tzv. rozpouštědlo), které je třeba před infuzí smíchat (rozpustit). Jakmile se prášek v rozpouštědle rozpustí, musí se okamžitě použít a nelze jej uchovávat. Proces rozpouštění může být časově náročný a nepříjemný. Pro přenesení rozpouštědla do lahvičky obsahující faktor mohou být zapotřebí injekční stříkačky, přičemž hrozí riziko poranění jehlou. Jako odpověď na tyto problémy dodávají některé společnosti zařízení na rozpouštění, které pomáhá chránit uživatele před poraněním jehlou.

Účinnost

V současné době společnosti vyrábějí FVIII se stále větším rozsahem koncentrace (koncentrace je síla faktoru obsaženého v lahvičce a měří se v mezinárodních jednotkách - IU). V závislosti na společnosti se může dodávaný rozsah koncentrace (potence) pohybovat od 250 IU do 3000 IU na lahvičku. To znamená, že pro každou infuzi potřebujete na rozpuštění méně lahviček s přípravkem.

Doba trvání infuze

Je přirozené, že lidé s hemofilií A chtějí, aby byl čas strávený infuzí faktoru minimální. To je zvláště užitečné při podávání infuze malým dětem. Je snadné se domnívat, že čím menší je podaný objem infuze, tím bude infuze rychlejší. Toto však rovněž závisí na maximální schválené rychlosti infuze, která tak ovlivní dobu podání.

Toto je minimální doba trvání infuze, avšak v závislosti na konkrétních okolnostech může infuze trvat déle.

Uchovávání

Zatímco všechny faktory při dlouhodobém uchovávání vyžadují chlazení, některé lze po určitou dobu uchovávat při pokojové teplotě.¹ Toto může být užitečné zejména při cestování nebo pro rodiny s omezeným místem v chladničce. A samozřejmě, pokud je k dispozici široká řada koncentrací, je možné snížit počet lahviček potřebných k získání dané dávky a ušetřit tak místo v chladničce.

1 Faktor, který byl uchováván při pokojové teplotě, se nesmí znovu zchlazovat.

• Nahoru
  

Dalším důležitým způsobem, jakým lze jednotlivé produkty FVIII odlišit, je podívat se na to, jakým způsobem byly vyrobeny.

Výroba faktoru VIII z plazmy

Krev průměrného zdravého člověka obsahuje směs buněk - červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky - plovoucí v slámově zbarvené tekutině. Tato tekutina se nazývá plazma, kterou tvoří z 95% voda. Mimo jiné obsahuje různé faktory potřebné pro krevní srážení, včetně FVIII. Jako zdroj FVIII se plazma používá od roku 1924 a v některých zemích zůstává dosud jediným zdrojem. Proces výroby FVIII z plazmy sestává ze tří odlišných fází, jak je uvedeno na následujícím schématu. Toto schéma nemusí nutně odrážet skutečné pořadí procesů pro všechny výrobce FVIII: některé společnosti mohou například provádět odstranění virů nebo jejich inaktivaci před chromatografií.

Zajištění bezpečnosti surovin

Výchozím bodem pro snížení přenosu virů cestou plazmatických derivátů FVIII je zajištění surovin s minimálním rizikem infekce. Tento diagram ukazuje postup od dárcovství k výrobě, potřebný ke splnění standardů mezinárodní organizace Plasma Protein Therapeutics Association (PPTA):

Hlavní charakteristiky tohoto procesu jsou:

• Pečlivý výběr dárců
• Důkladné vyšetření materiálů od dárců na přítomnost virů nebo virových markerů
• Vyvarování se odběrů od dárců v době diagnostického okna

Zajištění bezpečnosti surovin > Pečlivý výběr dárců

Vzhledem k existenci rizika přenosu virů plazmou byly navrženy postupy, jež mají odhalit a předejít vysoce rizikovým osobám stát se dárci. Zodpovědná centra pro odběr plazmy formulují tento proces používáním systému tzv. „kvalifikovaných dárců“.

Způsobilí dárci musí:

Abyste se mohli stát „kvalifikovanými“ dárci, musíte během 6 měsíců podstoupit dvě lékařská vyšetření a nechat se dvakrát vyšetřit screeningovými laboratorními testy s negativním výsledkem. Teprve poté může být vaše plazma použita ve výrobě.

Zajištění bezpečnosti surovin > Důkladné vyšetření na přítomnost virů

I jednotlivci, u kterých je nízké riziko výskytu virů v krvi, mohou být infikováni. Proto je důležité otestovat každý materiál od dárce na přítomnost virů nebo virových markerů. Jak je patrné ze schématu zpracování, na cestě k výrobě FVIII je plazma testována na přítomnost virů:

• Po odběru plazmy - pokud je pozitivní (tj. jsou zjištěny viry nebo virové markery), materiál dárce se musí zlikvidovat.
• Finální kontrola směsi obsahující plazmu mnoha dárců před výrobou - je-li pozitivní (zjištěny viry nebo virové markery), celá směs plazmy (plazmový pool) se zlikviduje. Negativní odběry nejsou zpracovávány okamžitě, ale nejdříve po 60 dnech uskladnění. Pokud během této doby dárci z jakéhokoliv důvodu ztratí status „kvalifikovaných“ dárců, odběry těchto dárců se zlikvidují.

Zajištění bezpečnosti surovin > Vyvarování se odběrů od dárců v době diagnostického okna

U každého viru existuje určité časové období mezi infekcí a dobou, kdy se vyvine dostatek protilátek umožňující detekci infekce. Toto období se nazývá „diagnostické okno“. Je tedy možné, že určitá osoba neúmyslně daruje infikovanou plazmu.

Koncem devadesátých let minulého století byl zaveden velmi citlivý typ testování virů, tzv. NAT test (test nukleové kyseliny amplifikační technologií). Vzhledem k tomu, že předchozí testy mohou pouze detekovat protilátky proti viru, jejichž tvorba může trvat několik týdnů, NAT test může odhalit přítomnost samotného viru v mnohem dřívějším stádiu. Toto testování může zkrátit dobu tzv. „diagnostického okna“

Uplatnění bezpečnostních strategií

Efektivní snížení rizika kontaminace infekčními patogeny jednotlivými společnostmi je z velké části závislé na metodách používaných při odběru plazmy. Je proto užitečné porozumět zdrojům plazmy, které daná společnost má a které mohou pocházet:

• z procesu zvaného plazmaferéza,
• od dárců plné krve.

Uplatnění bezpečnostních strategií >Plazma odebraná pomocí plazmaferézy

Během plazmaferézy jsou červené krvinky vráceny do těla dárce. Jelikož se nemusí čekat, až si tělo doplní červené krvinky, dárci mohou věnovat plazmu tak často, jak to místní předpisy umožňují. Například v Rakousku je maximální četnost darování třikrát za dva týdny s limitem 50 odběrů za rok, což odpovídá přibližně 35 litrům plazmy a v České republice může dárce přijít k odběru každé dva týdny. Jelikož se dárci často vracejí pravidelně, plazmaferetická centra mají mnohem spolehlivější populaci dárců.

Uplatnění bezpečnostních strategií >Plazma odebraná od dárců plné krve

Dárcovství krve se také provádí na dobrovolném základě, ale na rozdíl od plazmaferézy nemohou dárci plné krve přijít k odběru tak často, protože musí čekat na to, než tělo doplní ztracené červené krvinky. Znovu platí, že frekvence odběru se bude lišit: ve Velké Británii musí být mezi jednotlivými odběry časové období 12-16 týdnů a v České republice je např. minimální interval mezi dvěma následujícími odběry 8 týdnů.

Standardy pro bezpečnost plazmy

Kvalita a bezpečnost léčby plazmatickými deriváty patří pochopitelně mezi nejvyšší priority každého výrobce FVIII. Specifické předpisy se mohou u jednotlivých zemí lišit, ale odvětví jako celek pod vedením mezinárodní organizace Plasma Protein Therapeutics Association (PPTA) stanovilo další dobrovolné standardy určené k získání bezpečné plazmy.

Program IQPP (International Quality Plasma Program)

IQPP je certifikační program zaměřený na plazmaferézová centra. Dodržení normy IQPP zaručuje, že určité centrum může farmaceutickým společnostem nabídnout plazmu nejvyšší kvality pro produkty těmito společnostmi vyráběné.

Programy QSEAL (Quality Standards of Excellence, Assurance and Leadership)

QSEAL je další certifikační program zřízený organizací PPTA v roce 2000, zaměřený především na výrobce FVIII. Jedná se o certifikační program, který nezávisle hodnotí a kontroluje, zda výrobce dodržuje tyto standardy.

Další informace o programech IQPP a QSEAL a o tom, které společnosti tohoto osvědčení dosáhly, lze nalézt na webových stránkách PPTA (www.pptaglobal.org).

Extrahování faktoru VIII z plazmy

Dalším krokem ve výrobním procesu je extrahování FVIII z plazmy. Tento postup se nazývá „purifikace“. Purifikační metody využívají farmaceutické společnosti k čištění a frakcionování plazmy, což může mít významný vliv na čistotu konečného produktu.

Purifikační metody lze rozdělit do dvou velkých skupin:

• Purifikace srážením
• Purifikace chromatografií

Pro zlepšení čistoty produktů FVIII mohou společnosti využívat kombinaci více metod.

Extrahování faktoru VIII z plazmy >Purifikace srážením

Srážení (precipitace) byla jedna z prvních metod používaných k extrakci FVIII z plazmy. Dosud je prvním krokem ve výrobě všech koncentrátů FVIII derivovaných z plazmy. Je jedním ze způsobů získávání faktoru, ovšem extrahovaný faktor může obsahovat velké množství nečistot.

Extrahování faktoru VIII z plazmy >Purifikace chromatografií

Způsob získávání FVIII s vyšší čistotou se nazývá chromatografie. Tento proces oddělí, neboli frakcionuje, různé složky plazmy podle jejich charakteristik. Samotná chromatografi e, která odděluje FVIII od jiných molekul v plazmě, je mnohem složitější. Ve skutečnosti existují různé druhy chromatografie, které se liší podle toho, jakým způsobem lze oddělit FVIII od zbytku plazmy, a toto je součástí procesu purifikace FVIII.

Extrahování faktoru VIII z plazmy >Chromatografie s využitím monoklonálních protilátek

V posledních letech byly do výroby FVIII zavedeny nové typy chromatografie s využitím monoklonálních protilátek.
Co jsou monoklonální protilátky?
Protilátky jsou speciální proteiny, které si tělo vytváří jako součást našeho imunitního systému. Každá protilátka je vytvořena tak, aby se specificky vázala na určitou bílkovinu (protein) - podobně jako zámek a klíč. Slovo „monoklonální“ znamená „všechny stejné“. Monoklonální protilátky jsou skupiny identických protilátek vyrobených tak, aby každá z nich (zámek) odpovídala přesně vybranému cíli, např. FVIII (klíč) - v tomto případě specifi cké části proteinu FVIII.

Jak monoklonální protilátky extrahují FVIII z plazmy

V jednoduchém pokusu zmiňovaném výše zaujímají monoklonální protilátky místo na filtračním papíru. Jejich posláním je „zachytit“ molekuly FVIII z plazmy. Vzhledem k tomu, že monoklonální protilátky jsou přesnými „zámky“ pro „klíče“ FVIII, faktor extrahovaný touto metodou je velmi čistý.

Odstranění nebo inaktivace virů

Po frakcionaci podstoupí všechny plazmatické deriváty FVIII procesy inaktivace nebo odstranění virů, z nichž některé jsou uvedeny níže:

• Tepelné ošetření
• Ošetření rozpouštědlem/ detergentem
• Nanofiltrace

Předpisy týkající se těchto procesů se v některých zemích liší. V Evropě jsou pro plazmatické deriváty vyžadovány dva kroky virové inaktivace s odlišným mechanismem působení.

Odstranění nebo inaktivace virů >Tepelné ošetření

Výrobci FVIII používají různé metody tepelného ošetření. Některé z nich jsou prováděny na faktoru ve formě zamražení (nebo v práškové formě), při jiných se faktor rozpustí v roztoku.

• Tepelné ošetření parou - parní ošetření navlhčeného zamrazeného faktoru při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin
• Ošetření suchým teplem - ošetření zamrazeného faktoru buď při teplotě 80 °C po dobu 72 hodin, nebo při teplotě 100 °C po dobu 30 minut
• Pasterizace - ohřev faktoru v roztoku při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin Mnohé viry lze zničit teplem, ale teplo může rovněž poškodit vlastní koagulační faktor. Koagulační faktor je protein, takže úkolem je aplikovat dostatečné teplo pro inaktivaci virů, aniž by došlo k „uvaření“ (poškození) faktoru. Kromě toho pasterizace často vyžaduje značné množství chemikálií (nebo stabilizátorů) pro ochranu faktoru: bohužel, tyto chemikálie mohou také chránit viry.

Odstranění nebo inaktivace virů >Ošetření rozpouštědlem/detergentem

Stejným způsobem, jakým se používají detergenty k odstranění mastnoty z nádobí, může faktor se směsí rozpouštědel a detergentů rozpustit mastný ochranný obal z mnoha virů. Tato metoda virus účinně inaktivuje, ale funguje pouze na viry s ochrannými obaly: na viry bez nich nemá vliv.

Odstranění nebo inaktivace virů >Nanofiltrace

Obecně platí, že proteiny včetně FVIII jsou velmi malé, obvykle v průměru jen několik nanometrů. (Nanometr je jedna miliardtina metru). Naproti tomu mnohé viry jsou výrazně větší. Např. virus HIV měří v průměru 90 až 100 nanometrů. Nanofiltrace - třetí metoda pro odstranění virů - využívá výhod těchto faktů. Použitím filtru o nepatrné velikosti pórů se viry zadrží, kdežto faktor projde.

• Nahoru
  

Koncem osmdesátých let minulého století začaly k výrobě FVIII některé farmaceutické společnosti zkoumat možnost použití rekombinantní technologie. První rekombinantní FVIII je k dispozici od roku 1992. Rekombinantní technologie představuje důležitý alternativní způsob výroby FVIII s cílem zabránit přenosu známých a neznámých patogenů. Podobným způsobem se vyrábí řada léčiv, včetně těch na léčbu rakoviny a revmatoidní artritidy.

Organizace MASAC (Medical and Scientific Council) národního hemofilického sdružení v Americe se domnívá, že: „Riziko lidské virové kontaminace spojené s rekombinantním FVIII je rozhodně mnohem nižší než u produktů FVIII zíkaných z lidské plazmy. Doposud nebyly hlášeny žádné sérokonverze proti HIV, HBV nebo HCV se žádným ze současných rekombinantních produktů. Produkty s rekombinantním faktorem VIII jsou tudíž doporučeným lékem volby u pacientů s hemofilií A.“ Výroba FVIII rekombinantní technologií v podstatě probíhá ve třech podobných krocích: kultivace buněk, purifikace (čištění) a konečná formulace.

Buněčná kultura

Tzv. hostitelské buňky obsahují gen, který jim nařizuje vytvářet FVIII. Pěstují se v médiu buněčné kultury, které obsahuje vše, co buňky potřebují k namnožení a produkování FVIII.

Buněčná kultura >Změna živného roztoku buněčné kultury

Některé společnosti používají k výživě buněčných kultur médium obsahující krevní proteiny, např. lidský nebo zvířecí albumin. Bez ohledu na různé popsané metody deaktivace a/nebo odstranění virů však tato metoda představuje malé riziko zavlečení virů do faktoru. Některé společnosti vyvinuly alternativní procesy kultivace buněčné kultury a mohou nyní používat médium bez lidských nebo zvířecích proteinů, což eliminuje potenciální riziko přenosu virů v této fázi zpracování.

Purifikace (čištění)

Po vytvoření je roztok obsahující FVIII filtrován za účelem odstranění buněk nebo jejich částí, následně je čištěn pomocí různých technik, např. afinitní chromatografie monoklonálních protilátek.

Purifikace (čištění) >Zlepšení purifikačních technik

Samotný proces purifikace nevyžaduje používání lidských nebo živočišných proteinů. Nicméně obavy z možného rizika zavlečení viru vedly k vývoji procesů pro produkci monoklonálních protilátek, které neobsahují lidské nebo živočišné proteiny. Jinou alternativou je použití chemicky vyrobených vazebních molekul, které mají podobnou funkci jako monoklonální protilátky, které nejsou odvozeny z lidské nebo zvířecí buněčné linie.

Konečná formulace

FVIII je křehký a citlivý na různé faktory, např. teplo a světlo. Před konečnou formulací musí proto farmaceutické společnosti vyrobené produkty ochránit (nebo stabilizovat) použitím různých látek.

Konečná formulace >Stabilizace bez použití lidského albuminu

Pro stabilizaci faktoru používají farmaceutické společnosti různé přísady během výrobního procesu s cílem zachování účinnosti faktoru. Protein z lidské krve (albumin) lze použít jako stabilizátor, ale z důvodu potenciálního rizika přenosu patogenů hledaly některé společnosti možné alternativy a zjistily, že místo proteinu lze stabilizovat faktor přidáním některých druhů cukru.

Jak uvádí organizace MASAC, je důležité si uvědomit, že nebyly potvrzeny žádné zprávy o přenosu patogenů při léčbě rekombinantním faktorem FVIII. Farmaceutické společnosti vnímají bezpečnost hemofilické komunity jako svůj hlavní cíl, a proto i nadále usilují o odstranění jakéhokoli potenciálního rizika z výroby svých produktů.

• Nahoru
  

Bez ohledu na to, zda se FVIII vyrábí rekombinantní technologií nebo extrahováním z plazmy, je důležité, aby vybraná farmaceutická společnost byla schopna trvale zajistit dodávky. Při posuzování schopnosti společnosti trvale zajišťovat dodávky FVIII mohou pomoci různé faktory:

Zdroj surovin

U plazmatických derivátů FVIII mohou společnosti s vlastním zdrojem plazmy z plazmaferetických center okamžitě podle potřeby kontrolovat bezpečnostní opatření.

Vlastnictví buněčných bank a jejich umístění

Při rekombinantní výrobě nejsou společnosti s vlastními buněčnými bankami závislé na jiných dodavatelích kultur nezbytných pro udržení nepřerušené výroby. Umístění těchto buněčných bank na různých místech může znamenat další úroveň zabezpečení.

Vlastní výroba

Farmaceutické společnosti, které si produkt vyrábí samy, mají větší kontrolu nad dodávkou, než společnosti, jejichž výroba je uskutečňována na smluvním základě s jiným dodavatelem.

Více výrobních míst

Společnosti, které mají více než jedno výrobní místo (případně ve více zemích), mohou být schopny pokračovat v realizaci dodávek, i když se na jednom místě vyskytnou určité problémy. Obecně platí, že dodávka plazmy závisí na počtu dárců a je proto citlivá vůči proaktivně prováděným opatřením týkajícím se odkladu materiálů od dárce, aby se zamezilo kontaminaci směsné plazmy (poolu) s nově se objevenými patogeny. Oproti tomu dodávku rekombinantních produktů lze zvýšit rychle a efektivně.

• Nahoru